Feeds:
Posts
Comments

Posts Tagged ‘consanguineous marriages’

Autozplotter_mesut_erzurumluoglu

An example output from AutoZplotter using whole-exome sequencing data – used to identify the Primary ciliary dyskinesia causal gene, CCDC151, in Alsaadi and Erzurumluoglu et al, 2014 (read this paper’s story here). The green and red dots correspond to heterozygous and homozygous calls (for the alternative allele), respectively. The continuous blue lines correspond to the probability that the observed sequence of genotypes is not autozygous (e.g. close to zero means likely to be an autozygous region). LRoH: Long runs of homozygosity. NB: This image has been edited to ensure confidentiality/anonymity of the participant. Some LRoHs have been shortened or extended for this reason. If you’re thinking of using an AutoZplotter image in a paper, do not share genome-wide figures but maybe consider using chromosome-wide ones

When analysing whole-exome or whole-genome sequencing (or dense SNP chip) data obtained from consanguineous individuals with a rare Mendelian disease, the disease causal mutation usually lies within an autozygous region (characterised by long runs of homozygosity, LRoH, which are generally >5Mb). Thus checking whether any candidate genes overlap with an LRoH can substantially narrow region(s) of interest. There are several tools which can identify LRoHs such as Plink, AutoSNPa and AgilentVariantMapper. However, they all require their own formats and considerable computational knowledge; and also struggle to identify regions that are shorter than 5Mb. Thus, we wrote AutoZplotter, a user-friendly python script which plots the heterozygosity/homozygosity status of variants in a VCF file to allow for quick visualisation and manual identification of regions that have longer stretches of homozygosity than would be expected by chance.

VCF_format_v4

AutoZplotter accepts the VCF format – which is the standard format for storing genetic variation data from NGS platforms. Image Source URL: bioinf.comav.upv.es

The input format of AutoZplotter is VCF, thus it will be suitable for any type of genetic data (e.g. SNP array, WES, WGS) and from any species.

An older version of AutoZplotter was used in the analysis stage of Alsaadi et al (2012) and Alsaadi and Erzurumluoglu et al (2014).

To download latest version of AutoZplotter, click here (directs to ResearchGate). If you found AutoZplotter helpful in anyway, please cite Erzurumluoglu AM et al, 2015.

 

References:

Erzurumluoglu AM et al, 2015. Identifying Highly Penetrant Disease Causal Mutations Using Next Generation Sequencing: Guide to Whole Process. BioMed Research International. Volume 2015 (2015), Article ID 923491

Alsaadi MM and Erzurumluoglu AM et al, 2014. Nonsense Mutation in Coiled-Coil Domain Containing 151 Gene (CCDC151) Causes Primary Ciliary Dyskinesia. Human Mutation. Volume 35, Issue 12. Pages 1446–1448

Erzurumluoglu AM et al, 2016. Importance of Genetic Studies in Consanguineous Populations for the Characterization of Novel Human Gene Functions. Volume 80, Issue 3. Pages 187–196

Erzurumluoglu AM, 2015. Population and family based studies of Consanguinity: Genetic and Computational approaches. PhD Thesis. University of Bristol

Read Full Post »

Elimde bir istatistik yok fakat herhangi bir şehrin merkezine inip, 10 kişiye akraba evliligi hakkındaki fikirlerini sorsak, herhalde yedi-sekizinin ya da daha fazlasının “olumsuz” beyanda bulunacagını düşünmemiz yanlış olmaz. Fakat fikirlerinin nedenlerini irdelesek, bilimsel ya da genetik olarak beyanlarını makul delillerle destekleyebileceklerin sayısının bir-ikiyi geçecegini söylemek mümkün olmayabilir. Bu blog yazımda akraba evliliklerini bilimsel objektiflik içerisinde, subjektif kanaatlerle değil, somut deliller ışığında degerlendirmeye calışacağım. Ayrıca, genetik ve sağlıksal açıdan akraba evliliklerinin masaya yatırmanın yanı sıra, dünyada akraba evliliklerinin yapılma ve yayılma sebeplerini de kısaca ele alacağım.

Klinik genetikte (Clinical Genetics), ikincil kuzenler (second cousin; Figür 1’e bakınız) ve/ya daha yakın akraba olanlar arasındaki evlilikler ‘yakın akraba evliliği’ (consanguineous marriage) tanımı altında toplanmaktadır. Fakat ‘yakın akraba’ derken, bu tanım icerisinde ‘ensest’ (ebeveyn-çocuk arası ya da kardeşler arası) ilişkiler bulunmamaktadır. Ulkemizde (ve dünyada) daha çok birincil kuzenler (first cousin; Figür 1) arasında evlilikler olmaktadır ve bu türden evliliklerin genel olrarak yapılan tum evlilikler içerisindeki oranı %20 civarındadır. Akraba evlilik oranları Türkiye’nin batısına nazaran, doğusunda yaşayanlar arasında daha yüksek oranlarda görülmektedir.

Akraba evliliği çeşitleri

Figür 1a: Akraba evliliği çeşitleri (Doktora tezimden)

Akraba evliliği çeşitleri

Figür 1b: Akraba evliliği çeşitleri (Doktora tezimden)

Genetik olarak akraba evliliğinin doğrudan ortaya çıkardığı en büyük risk, çekinik (recessive) mütasyonların çocuklarda homozigot (çift kopya) durumda olma olasılığını yükseltmesidir. Konuyu kısaca açıklamak gerekirse, normal şartlarda her insanın her hücresinde her genden iki kopya vardır (toplamda ~21000 değişik genimiz, ikinci kopyasıyla beraber her hücrede ~42000 gen var). Bunlardan bir kopyası babadan, diğeri ise anneden gelmektedir. Herkeste bu genlerden birkaç tanesi mütasyonlarla inaktif ya da normal fonksiyonunu yapamaz hale gelmiş şekilde baba ya da anneden aktarılmış olarak bulunmaktadır. Fakat buna rağmen çoğumuzda doğuştan genetik bir hastalık yoktur. Bunun nedeni ise bir ebeveynden mütasyonlu bir kopya alınsa da, diğerinden normal/fonksiyonel bir kopyanın alınmasıdır. Bu normal kopya vesilesiyle de çoğumuz biyolojik olarak normal bir gelişim gösteriyoruz.

Üstelik bazi genlerimizin iki kopyası dahi mütasyonlarla inaktif olmuş (ya da normal fonksiyonunu yapamaz hale gelmiş) olsa saglıgımız açısından çok önemli olmayabiliyor (örnek: koku almamıza yardımcı olan genler; bazı kokuları almayıveriyorsun o kadar). Fakat bazilari da bildigimiz uzere genetik hastalıklara yol açabiliyor (ülkemizde çok görünen iki örnek: Türkçe’de ‘Ailevi Akdeniz Ateşi’ ve ‘Akdeniz anemisi’ olarak bilinen ‘Familial Mediterranean Fever’ ve ‘Beta thalassemia’). Coğumuzun bir kopyasını taşıdığı bu tarz hastalık oluşturan mütasyonlar sadece bize ya da ailemize mahsustur. Bu yüzden akraba olmayan bir insanda sizde bulunan mütasyonların bulunması çok düşük bir ihtimaldir. Yakın akraba evliliklerinde ise, aile ağacını yakın bir geçmişte bağlayan bir ata olduğundan (bu dedeleri olabilir mesela, Figür 2’deki örneğe bakınız), o atada olan mütasyonların bir tanesinin (yada daha fazlasının) iki kuzende de bulunma riski, iki akraba olmayan insanda olma olasılığına göre çok daha yüksektir. Ӧrnek olarak iki birincil kuzenin ortalama olarak genlerinin %12.5’i aynıdır, bu yüzden çocuklarının genlerinin ortalama %6.25’i aynıdır; dolayısıyla bu olasılık, aynı zamanda bir mütasyondan iki kopya bulunması olasılığıdır da. Akraba olmayan insanların evlenmesinde ise, yukarıda da bahsedildigi üzere, herkes hastalık oluşturabilecek mütasyon(lar) taşısa da, bu çiftlerde farklı genlerin bir kopyasının inaktif hale gelmiş olması, çocuklarında hiçbir genin iki kopyasının da birden mütasyonlu olmamasını sağlamaktadır (‘homozigot’ duruma gelme olasılığı çok düşüktur).

Figür 2

Figür 2: Akraba arasındaki evliliği, akraba olmayanların arasındaki evliliklerden ayıran, aynı mütasyonun iki kopyasının aynı kişide bulusma olasılığının normale nazaran yüksek olmasıdır. Figür 2’de de görüleceği üzere, hastalıklı çocukların buyuk annelerinde oluşan mütasyon torunlarının evlenmesiyle mütasyonun iki kopyasının buluşma olasılığı yükselmiştir (klinik genetikte, böyle aile agaçlarında erkekler kare, kadınlar ise daire ile temsil edilir. Jenerasyonlar ise yukarıdan aşağı doğru ilerler). Iki ebeveynde de aynı mütasyonun bir kopyası olunca, (mütasyonun homozigot durumda olması ve) çocukta hastalık oluşma riski 4’te birdir. Figür: Doktora tezimden)

Peki, bu hastalık oluşturan mütasyonların iki kopyasının birden (yani homozigot şekilde) doğacak çocuklarda olma olasılığının yükselmesi dışında, “sırf akraba evliliği yapmış olmanın zararları var mıdır?”. Biraz daha açmak gerekirse: diyelim akraba evliliği yapmış bir çiftin çocuklarının hiç birinde genetik bir hastalık görülmedi – ki böyle bir sürü aile var; bu çocuklarda bizim görmediğimiz başka bozukluklar var mı? Bu soru, genetikçi ve klinik araştırmacıları hala meşgül ediyor. Bu soruyu istatistiki (empirik) olarak araştırmak/cevaplamak için akraba evliliğinin sık gorüldügü toplumları, akraba evliliğinin az oldugu Avrupa ülkeleriyle kıyaslamışlardır. Bu araştırmalarda çok farklı ve değişken sonuçlar çıksa da, 2011’de o ana kadarki en çok katılımcıyla yapılmış araştırmada akraba evliliğinin düşük doğum yapma ve çocukken hastalanma riskini 4%-7% arasında arttırdığını rapor etmişlerdir (Bittles and Black, 2011). Fakat araştırmayı yapanların da belirttiği üzere, bu araştırmanın ve bu rakamların bazı sorunları vardır; çünkü karşılaştırılan iki popülasyon (Bati ve Orta Dogu) arasındaki tek fark akraba evliliği oranları değildir. Ornegin Avrupa/Bati sağlık hizmetleri kategorisinde Arap ve/ya da Orta Doğu ülkelerine (yada diğer akraba evliliğinin sık görüldüğü ülkelere) nazaran çok daha üstün bir durumdadır. Çocukların doğum sırasında düşük doğma oranları da nispeten azdır. Ayrıca yeni doğmuş çocukları enfeksiyonlardan koruma adına, ya da enfeksiyon sonrası tedavi etme şartları da daha gelişmiştir. Bunun gibi nedenlerden dolayı 4% ya da 7%’lik farkın ne kadarının sırf akraba evliliğinden dolayı olduğu tartışmalıdır. Böyle karşılaştırıcı/comparative analizlerde, sonucu etkileyecek faktörlerin (sağlık kurumları, hastalıklara karşı başlatılan engelleyici tedbirler, hayat tarzları vb.) kontrol edilmediği sürece, doğru bir şekilde sırf akraba evliliği yapmış olmanın çocukların sağlığına getirdiği etkiyi bulmak imkansızdır. Ama görünen birşey vardır ki, bu rakamlar doğru olsa dahi, genel olarak (ailede çocuklar hastalıklı doğmuyorlarsa; bunun altını çizmeliyim) akraba evliliği yapmış olmanın zannedildiği (ve beklendiği) kadar zararlı olmadığıdır – eğer ortada bir zarar varsa tabi.

Peki, akraba evliliğinin potansiyel olarak bazı genetik riskleri olmasına rağmen neden Arap yarımadası, Hindistan vb. gibi bazı cografyalarda çok görülmektedir de, Avrupa ve Amerika kıtası gibi bazılarında (bazı ‘Amish’, ‘Hutterites’ gibi ‘ethno-religious/etnik-dini’ grupları saymazsak) neredeyse hiç görülmemektedir? Bu soruyu kapsamlı bir şekilde analiz etmek/cevaplamak için onlarca doktora tezi yazmak gerekir. Fakat belli başlı nedenlere bakıldığında, sosyo-ekonomik nedenlerin çok önemli faktörler olduğunu gözlemlemek zor değil (Figür 3’e bakınız). Ayrıca gurbetde yasayanların kendi dinine ve/ya kültürüne yakın birilerini bulup evlenme olasılığı düştükçe, insanların akrabasıyla evlenme olasılığı da o derece yükselme eğilimi göstermektedir.

Figür 3

Figür 3 (Doktora tezimden)

Akraba evlilikleri hakkındaki kanaatler hakkında dinlerin de doğrudan ve/ya dolaylı şekilde etkileri olmuştur. Orneğin Islam öncesi Arabistan’da akraba evliliklerinin az olduğu yönünde belgeler bulunmaktadır. Bunun sebebinin de Araplar arasında diğer kavimleri kendi tarafına çekmek çok önemli olduğundan, kavimler arasında dostluk köprüleri kurma adına kavimler arası kız vermeler, kavim-içi kız vermeye oranla daha cazip olmasıdır. Fakat İslamın gelmesiyle kadınlara verilen ekstra haklardan dolayı (özellikle miras hakkı), diğer sosyolojik nedenlerin yanında ailenin malının dağılmaması adına yakın akrabayla evlilikler çok daha cazip hale gelmiştir (Bittles ve Hamamy, 2010). Bunun içindir ki bugün Arap yarımadasındaki ülkelerde akraba evlilikleri %50’lere ulaşmaktadır (consang.net‘de bütün ülkelerin akraba evliliği oranlarını bulunabilir). Islam dininin akraba evliliğini teşvik eden hiçbir kaidesi olmamasına rağmen, bu durum dinin akraba evliliğine dolaylı etkisini gösteren çok güzel bir örnektir. Hatta Efendimiz’in (s.a.v.) “kuzenlerinizle evlenmeyin” (Hussain, 1999) ve Hz Omer’in (r.a.) “uzak kavimlerden evlenin” (Albar, 1999) dedikleri yönünde bilgiler bulunmaktadır – sahihlikleri konusunda bu iki referansa güvendim.

Tarihte de akraba evliliğine ilginç etkiler yapan olaylar görmek mümkün. Orneğin, bazı hukumetler/krallar kanunlarla akraba evliliğini azaltmaya yönelik girişimlerde bulunmuşlar. Hindistan’da amca-yeğen evliliklerini durdurmak için 1955’de alınan kararın (Hindu Marriage Act) Güney Hindistan’da neredeyse hiç etkisi olmamasından (ki bu tarz evliliklerin en çok yapıldığı bölge), zamanla kanun kaldırılmıştır (Kapadia, 1958). Çin’de (Han Çin tarihinde) anne tarafından olan kuzenler evlenebilse de, aynı soyadı taşıyan kuzenler (baba tarafından olan kuzenler)in evliliği kanunlarla ‘ensest’ gibi gorülmüş ve yapanlara agır cezalar öngörülmüştür. Hristiyan dunyasında ise, sözleri kanun sayılan Papa 1.nci Gregory (540-604) akraba evlilikleriyle ilgili bir soruya “kuzenleriyle evlenenlerin çocuğu olmaz ” demiştir (Bittles, 2012). Bunlar gibi onlarca örnek verilebilir ve bu olayların akraba evliliğinin yayılmasında yada bazı coğrafyalarda bitmesinde önemli roller oynamıştır. Tablo 1’de dinlerin akraba evlilikleriyle ilgili kural ve/ya gorüşleri mevcuttur.

Tablo 1

Tablo 1 (Doktora tezimden)

Akraba evliliğinin ‘her zaman kötü’ olarak anılmasında, medyanın da önemli rolü vardır. Zamanında genetik hastalıklı 3-5 ailenin manşet yapılmış olması özellikle Batı düşüncesine yakın görüşlü insanlarda büyük bir iz bırakmış ve ‘gericilik’ olarak görülmüştür. Oysa akraba evliliklerinin bazı bölge ve kültürlerde (özellikle bazı kırsal bölgelerde) sosyolojik olarak önemli artılarının olduğunu bilimsel araştırmalar ortaya çıkarmıştır. Akraba evlilikleri yapan çiftler arasında boşanmaların düşük seviyelerde olduğu belirtilmiştir. Bunun özellikle evlilikte gelin tarafının damadın ailesi tarafından tanındığından, aralarında daha az problem olmasına sebebiyet verdiğini, ayrıca eşler arasında bir problem olduğunda aile efradının daha yapıcı olduğunu bulmuşlardır. Bundan dolayı, bu stabil ailelerin çocuklar üzerinde de psikolojik olarak olumlu etkileri vardır (suça az bulaşma, psikolojik hastalıkların az olması, eğitimsel başarı vs.). Ayrıca evlenme sırasında verilen mihirler/hediyeler (örnek olarak: İslamda erkekten bayana, Kuzey Hindistan’da ise genel olarak bayandan erkeğe verilir), akrabayla evlenince genel olarak çok az (ya da yok) oluyor – bu da fakir insanlar için evlenebilme adına çok önemli bir faktördür. Bütün bu faktörler batı insanı için birşey ifade etmeyebilir fakat kırsal ortamda ve/ya fakirlik içinde yaşayan insanlar icin hayat-memat meselesi olabiliyor (Figür 3’te detaylar mevcuttur).

Birçok konuya degindim. Kısaca özetlemek gerekirse, akraba evliliği yapan herkes çocuklarının sağlığı açısından kötü bir şey yapmış denemez. Çünkü yukarıda da bahsedildiği gibi, sırf akraba evliliği yapmış olmanın (genetik bir hastalığın ortaya çıkmadığı ailelerde) bilimsel olarak kesin bir şekilde zararı vardır denemez (şimdilik yoktur da denemez, fakat zararı varsa bile çok az olduğu aşikar). Lakin genetik analizlerin gittikçe ucuzladığı bir dönemde, akraba evliliği yapmayı düşünen çiftlerin bu tür önleyici testlerden yaptırmasını sağlayacak reklamlar ve teşvik programları devlet ya da STK’lar tarafından düzenlenmelidir – özellikle genetik hastalıkların olduğu bilinen aileler üzerine yoğunlaşılmalıdır.

Son olarak, ailemde akraba evliligi yapan yok; olmasını da istemem. Bu yazımın amacı kesinlikle akraba evliliklerini övmek ya da yayılmasını sağlamak değil, hakkaniyetli davranmaktır; akraba evliliklerinin ötekileştirilmesinin doğru olmadığını ve bazen (gereksiz bir şekilde) riskli, bazen de iyi sonuçlar doğurabilen kompleks bir olgu olduğunu göstermek ve tartıştırmaktır. Bence, zaten yapılan ve bundan sonra da (büyük ihtimalle) yapılmaya devam edecek akraba evliliklerini yeterli dayanaktan yoksun (‘gericilik’ gibi) kanaatlere dayanarak engellemeye calışmak yerine, bu konu hakkında araştırmaları sıklaştırmak, halkı bilgilendirmek (hem akraba evliliği yapanları, hem de karşı olanları) ve genetik testleri ucuz ve daha erişebilinir hale getirmek öncelikli amaçlar olmalıdır.

Referanslar

A. Mesut Erzurumluoglu, 2016. Population and family based studies of consanguinity: Genetic and Computational approaches. PhD thesis (Doktora tezim). University of Bristol.

A. Mesut Erzurumluoglu et al, 2016. Importance of Genetic Studies in Consanguineous Populations for the Characterization of Novel Human Gene Functions. Annals of Human Genetics, 80: 187–196.

Albar, 1999. Counselling about genetic disease: Islamic perspective. Eastern Mediterranean Health Journal. 5, 1129-33.

Bittles, 2012. Consanguinity in Context. Cambridge University Press.

Bittles and Black, 2010. The impact of consanguinity on neonatal and infant health. Early Human Development. 86, 737-41.

Bittles, Hamamy, 2010. Endogamy and Consanguineous marriage in Arab populations. Genetic Disorders among Arab populations. Heidelberg, Springer. 2nd Ed., 85-108.

Hussain, 1999. Community perceptions of reasons for preference for consanguineous marriages in Pakistan. Journal of Biosocial Science. 31, 449-61.

Kapadia, 1958. Marriage and Family in India. Oxford University Press. 2nd Ed., 117-37.

Read Full Post »

The Fountain Magazine - Issue 99

The Fountain Magazine – Issue 99

There is a great deal of suspicion about consanguineous unions in the world. Whether this suspicion relies on health issues or not, we still have to be aware of possible genetic effects of consanguinity on heritable disorders and socio-cultural impacts.

Consanguinity itself does not make an individual “sick,” but it affects the probability of an autosomal recessive disorder (which requires two copies of the same mutation) if there is such a mutation which runs within the family (with the word “if” emphasized). Consanguinity should be regarded as a complex issue due to socio-economic factors and health concerns.

In clinical genetics, unions between individuals who are second cousins or closer are considered “consanguineous” (inbreeding coefficient, F=0.0156). Incestuous unions (e.g. brother-sister, father-daughter) will not be included in the description of consanguinity in this article, and are obviously outlawed in every society and faith.

Speaking from a statistical geneticist’s perspective, consanguinity affects the probabilities of certain genotypes occurring in offspring.

Full article in Issue #99 (Page 1)

Full article in Issue #99 (Page 1)

Full article in Issue #99 (Page 2)

Full article in Issue #99 (Page 2)

Full article in Issue #99 (Page 3)

Full article in Issue #99 (Page 3)

For original online version, please click: The Fountain Magazine, Issue 99 – Consanguineous Marriages: Perspectives from Social Taboos, Religion, and Science. (*some parts about the religious and historical aspects of consanguinity were censored. If you’re interested in the original version, contact me…)

 

Additional references:

A. Mesut Erzurumluoglu, 2016. Population and family based studies of consanguinity: Genetic and Computational approaches. PhD thesis. University of Bristol.

Erzurumluoglu AM et al, 2016. Importance of Genetic Studies in Consanguineous Populations for the Characterization of Novel Human Gene Functions. Annals of Human Genetics, 80: 187–196.

 

PS: Although I did not ask for anything, it was very kind of The Fountain magazine editor to send me an honorarium letter (and a cheque)…

The Fountain magazine Honorarium letter

The Fountain magazine Honorarium letter

The Fountain magazine honorarium cheque

The Fountain magazine Honorarium cheque

Read Full Post »

This article was written for the lay audience in Hiyerarşi (Hierarchy) magazine in Turkey (July 2012).

Türkçesi: Yeni Teknolojik Gelişmelerin Işığında Akraba Evlilikleri (Hiyerarşi dergisi, Temmuz 2012)

Page 1

First page (page 25)

Page 2

2nd page (page 26)

Page 3

3rd page (page 27)

Page 4

Last page (page 28)

If you have any questions, please feel free to contact me…

 

Key references:

1- A. Mesut Erzurumluoglu, 2015. Population and family based studies of consanguinity: Genetic and Computational approaches. PhD thesis. University of Bristol.

2- Erzurumluoglu et al, 2016. Importance of Genetic Studies in Consanguineous Populations for the Characterization of Novel Human Gene Functions. Annals of Human Genetics.

Read Full Post »